アカデシンとは何？

アカデシン、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1- -D-リボフラノシド、AICA-リボシド、AICAR とも呼ばれます。これは主に急性リンパ芽球性白血病の治療に使用される AMPK 活性化剤ですが、糖尿病などの他の疾患にも適用される可能性があります。また、ヌクレオシドプールにアクセスできるヌクレオシドアナログでもあり、ATP 分解中にアデノシンレベルを大幅に増加させます。 AICAR は、グルコースと脂質の代謝を調節し、炎症誘発性サイトカインと iNOS の産生を阻害します。 Xi'an Sonwu は現在 AICAR パウダーを販売しています。ご興味がございましたら、西安孫武までお気軽にお問い合わせください。 Acadesine

分析のHPLC

HPLC of AICAR 1

HPLC of AICAR.2

AMPKとは何ですか？

AMPK は AMP 依存性プロテインキナーゼであり、生物学的エネルギー代謝の調節における重要な分子であり、糖尿病およびその他の関連する代謝性疾患に関する研究の中核を成しています。さまざまな代謝器官に存在します。細胞ストレス、運動、ホルモン、細胞代謝に影響を与える物質など、体内のさまざまな刺激によって活性化されます。遺伝学的および薬理学的研究は、体がグルコースバランスを維持するためにAMPKが必要であることを示しています. 分子メカニズムが複雑であるため、薬物分子による AMP の活性化は大きな課題ですが、その活性化により、II 型糖尿病によって引き起こされる代謝の不均衡を改善することができます。

AMPK は、細胞のエネルギー調節において重要な役割を果たし、さまざまな組織で ATP 産生を促進し、ATP 消費経路を阻害します。 AMPK は、触媒アルファサブユニットと調節ベータおよびガンマサブユニットを含むヘテロ三量体複合体として発生します。 AMP がサブユニットに結合すると、複合体はアロステリックに活性化され、スレオニン 172 でより容易にリン酸化される基質になり、サブユニットの活性化ループ内の主要な上流 AMPK キナーゼ LKB1 によってより容易にリン酸化されます。このキナーゼは、細胞の ATP 供給を枯渇させるストレスに応答して活性化されます。ガンマサブユニットへの AMP の結合は、複合体をアロステリックに活性化し、重要な上流の AMPK キナーゼ LKB1 のより魅力的な基質にします。

AMPK は、脂質代謝とグルコース代謝の主要な調節因子です。 AMP 依存性プロテインキナーゼは、生体エネルギー代謝の調節において重要な分子であり、糖尿病やその他の代謝関連疾患に関する研究の中核を成しています。多くの種で、AMPK は mTOR およびサーチュインと相互作用することにより、老化の重要な調節因子として機能します。 AMPK は脂質およびグルコース代謝の中心的な調節因子であるため、肥満、II 型糖尿病、および癌の治療における重要な治療標的と考えられています。

ampk

AMPK の機能は何ですか?

1.同化作用を阻害する

エネルギー不足の時代には、AMPK は複数の生合成経路を阻害します。最初に実証されたシグナル伝達経路は、ACC1、ACC2、およびリン酸化-レダクターゼを阻害することにより、コレステロール合成の律速段階である脂質およびステロール合成を阻害します。したがって、AMPK は脂肪酸によって引き起こされる関連疾患を治療することができます。 AMPK は、生合成の転写調節を通じて代謝を再調節します。これに加えて、AMPK はステロール調節エレメントをリン酸化することによってタンパク質にも結合し、転写レベルで代謝を調節します。

2.ミトコンドリアの合成を促進する

ミトコンドリアは、エネルギー出力を増加させるために合成され、より多くの ATP を生成します。運動と筋肉の活動は、ミトコンドリアの合成を誘導し、筋肉の酸化能力を高めます。この操作は、運動も効果的な AMPK 活性化因子であり、AMPK の長期的な活性化がミトコンドリアの合成を増加させることができることを証明しています。さらに、AMPKアクティベーターアカデシン運動模倣剤として機能することができます。合成ミトコンドリアに対する AMPK の効果は、運動と筋肉のミトコンドリアにとって重要であり、さまざまな病的状態で治療に影響を与えます。

3. オートファジーの調節

オートファジーは、特殊なオルガネラがタンパク質、高分子、オルガネラ、病原体などの成分をリサイクルするプロセスです。オートファゴソームは、各反応ステップを制御するいくつかの多タンパク質複合体で構成されており、AMPK はこのオルガネラをさまざまな方法で制御できます。

AMPK は、酵母および哺乳動物細胞のオートファジーを調節することが示されています。その分子特性は、AMPK がさまざまな段階でオートファジーを調節することを明らかにしました。まず、AMPK は、mTOR の上流調節因子である TSC2 の Thr1227 および Ser1345 の部位 4 と、mTORC1 サブユニット PASTOR の Ser722 および Ser792 の部位 5 を直接リン酸化します。これらのリン酸化プロセスは両方とも、エネルギーストレス条件下での mTOR 活性の低下に関与しています。前述のように、mTOR 活性の低下は、ULK1 の抑制性リン酸化を緩和し、オートファジーを活性化しました。

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4. オートファジーの転写と調節

一般的な転写調節因子の調節に加えて、AMPK の活性化は、代謝、オートファジー、およびリソソーム機能に関与する遺伝子を直接的または間接的に調節することができます。 AMPK は、FOXO ファミリーの転写因子を直接リン酸化し、オートファジー関連遺伝子を調節します 198。AMPK は、胚性幹細胞が胚様体に分化する際に、TFEB を介してリソソーム合成を調節します。上記の条件下で、AMPK が活性化され、mTOR が阻害されると、TFEB 脱リン酸化によって AMPK が核に取り込まれ、CLEAR 遺伝子ネットワークが開始されます 200。CLEAR 遺伝子ネットワーク内の遺伝子産物は、オートファジーに必要なリソソーム活性を制御します。

AMPK はミトコンドリアのホメオスタシスの重要な調節因子であると考えられており、ミトコンドリアのライフサイクルのすべての側面 (合成とダイナミクスからマイトファジーまで) を調節しています。ミトコンドリアは細胞内の ATP 生成の主要な場所であり、AMPK は低 ATP センサーとして、ATP の恒常性を維持し、下流のシグナル伝達経路を調節して最適なミトコンドリア状態を維持します。したがって、AMPK はミトコンドリアの保護者になります。

AICAR の機能は何ですか?

アカデシン、AMPK活性化因子として、グルコースおよび脂質代謝を調節し、炎症誘発性サイトカインおよびiNOSの産生を阻害できます。

1. AICAR を 30-40 分間使用した後、分離肝細胞抽出物中の ZMP は増加し、約 4 nmol/g で比較的安定したままになります。 15 分でラット肝細胞と脂肪細胞の AMPK 活性化を引き起こしますが、ATP、ADP、または AMP レベルには影響しません。

2. ラット肝細胞における脂肪酸とステロールの合成を有意に阻害しました。

3. HMG-CoA還元酵素の不活化を引き起こす。

4. B-CLL 細胞のアポトーシスを誘導します。

5. 患者の B-CLL 細胞の細胞生存率は 68% から 26% に減少しました。

6. ミトコンドリアからのカスパーゼ活性化およびシトクロム C 放出の誘導。

7. AICAR のリン酸化は、アポトーシスを誘導することです。

8. B 細胞の活性を著しく低下させますが、T 細胞の活性にはほとんど影響しません。

9. K562、LAMA-84、JURL-MK1 の細胞代謝を低下させ、T315I-BCR-ABL 変異体を持つ K562 細胞と Ba/F3 細胞を効果的に殺すことができます。

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